Filière de Développement
Nous développons des candidats-médicaments pour mettre au point des traitements qui transformeront la vie des patients.
La protéine NLRP3 appartient à une famille de protéines connues sous le nom de récepteurs de l’inflammasome. L’activation aberrante de l’inflammasome NLRP3 a été associée à des troubles systémiques, notamment des maladies fibrotiques, dermatologiques et rhumatologiques, et constitue le principal facteur pathologique de plusieurs troubles neurologiques. Ventus travaille actuellement à mettre au point une gamme d’inhibiteurs de NLRP3 à action générale et une autre à pénétrance cérébrale, dont le VENT-02.
Le VENT-02, un inhibiteur oral de NLRP3 à pénétrance cérébrale qui pourrait être le meilleur de sa classe pharmacologique
Essai clinique de phase I terminé
Le VENT-02, notre programme entièrement indépendant le plus avancé, porte sur un inhibiteur de NLRP3 à pénétrance cérébrale très puissant et sélectif.
La phase I des essais cliniques sur le VENT-02 est terminée. Cet essai a permis d’évaluer la pharmacodynamique, la pharmacocinétique, l’innocuité et la tolérabilité du VENT-02 sur une large gamme de doses croissantes uniques et multiples. Dans cet essai de phase I, le VENT-02 a été bien toléré, n’ayant montré aucune toxicité limitant la dose ni aucun événement indésirable grave. Le VENT-02 a montré une saturation de sa cible par une inhibition de 100 % de l’IL-1β sanguine dans un test de provocation ex vivo mené sur du sang entier. Des concentrations substantielles de médicament ont également été mesurées dans le liquide céphalorachidien (LCR) pendant 24 heures, et une diminution importante des biomarqueurs inflammatoires tels que la protéine C-réactive à haute sensibilité (CRP-hs) a été observée. De plus, les résultats indiquent que le VENT-02 pourrait être administré à raison d’une fois par jour. En savoir plus sur cette étude de phase I.
La protéine NLRP3 est la mieux connue d’un groupe de protéines appelées « récepteurs de l’inflammasome ». Lorsque la protéine NLRP3, sous sa forme monomérique inactive, détecte des dommages à l’intérieur de la cellule, elle se regroupe sous forme d’oligomère, sa conformation active, formant un complexe d’inflammasome hautement organisé. Ce complexe mène à l’activation de l’IL‑1β, de l’IL-18 et de la gasdermine D (GSDMD), qui favorisent une réponse inflammatoire en aval de même que la pyroptose, un type de mort cellulaire déclenchée par des signaux pro-inflammatoires et associée à l’inflammation.
L’inflammasome NLRP3 est activé par de nombreux marqueurs de lésions tissulaires, comme les agrégats de protéines anormales et l’accumulation de lipides. Tous ces facteurs sont des déclencheurs pathologiques connus. Le fait que l’inflammasome NLRP3 peut être activé par un ensemble aussi large et varié de marqueurs de lésions tissulaires en fait un régulateur déterminant de la réponse immunitaire innée dans le contexte de l’inflammation systémique et de la neuro-inflammation.
L’activation aberrante de l’inflammasome NLRP3 est un facteur clé de nombreuses maladies
Le rôle essentiel que joue l’inflammasome NLRP3 dans les maladies humaines a d’abord été établi lorsqu’on a découvert que des mutations du gène NLRP3 étaient en cause dans un ensemble de maladies génétiques auto-inflammatoires connues sous le nom de « syndromes périodiques associés à la cryopyrine (cryopyrin-associated periodic syndromes [CAPS]). » Ces maladies se caractérisent par une inflammation générale et des symptômes cliniques induits par l’IL‑1β qui touchent la peau, les articulations, le système nerveux central et les yeux. On a ensuite établi l’implication de la protéine NLRP3 dans un vaste éventail de pathologies, dont les suivantes :
Validation de la voie de NLRP3
Le rôle de NLRP3 comme facteur dans les maladies indiquées ci-dessus est confirmé par l’homologation de plusieurs traitements anti IL‑1β, qui sont efficaces pour traiter bon nombre d’entre elles. Toutefois, deux différences majeures opposent ces traitements et les inhibiteurs de NLRP3. Premièrement, les traitements homologués ciblent la voie de l’IL‑1β dans son ensemble et risquent donc d’entraîner des effets indésirables. Ils inactivent tout le système, tandis qu’un inhibiteur de NLRP3 ne bloquerait que la voie qui concerne la maladie. Deuxièmement, les inhibiteurs de NLRP3 bloquent non seulement l’IL‑1β, mais aussi les conséquences inflammatoires de la pyroptose et de l’activation de l’IL‑1β. Nous pensons que notre approche, qui consiste à cibler sélectivement la voie de l’IL‑1β par l’inhibition de NLRP3 tout en ciblant simultanément d’autres facteurs inflammatoires, pourrait être avantageuse sur les plans de l’efficacité et de l’innocuité par rapport aux traitements actuellement approuvés qui ciblent l’IL‑1β.
Le VENT-01, un inhibiteur oral de NLRP3 à action générale, est le premier candidat au développement sélectionné par Ventus
En septembre 2022, nous avons conclu une entente de licence exclusive avec Novo Nordisk A/S pour développer et commercialiser des candidats-médicaments de notre gamme d’inhibiteurs de NLRP3 à action générale, dont le VENT-01. Pour en savoir plus sur cette collaboration
Le VENT-01 est en cours d’essai clinique de phase I. En savoir plus sur cette étude de phase I.
Au-delà du VENT-02
Ventus se réserve le droit de développer des inhibiteurs de NLRP3 chimiquement distincts pour le traitement de certaines maladies inflammatoires et respiratoires en particulier. Ventus est en phase d’optimisation des têtes de série de son inhibiteur de NLRP3 à action générale, qu’elle détient en totalité.
