Une revue de la littérature scientifique met en évidence le potentiel des caspases 4 et 5 comme cibles dans un grand nombre de maladies inflammatoires, dont la maladie inflammatoire de l’intestin, l’hidradénite suppurée et le sepsis
Grâce à sa plateforme ReSOLVE®, Ventus a fait la découverte de petites molécules très actives et sélectives qui inhibent les caspases 4 et 5 selon un nouveau mécanisme allostérique
WALTHAM, Mass. et MONTRÉAL – 6 mars 2025 – (BUSINESS WIRE) – Ventus Thérapeutique, une société biopharmaceutique de stade clinique dont deux des programmes de développement de petites molécules amorcent la phase II des études cliniques dans le traitement de troubles immunologiques, inflammatoires et neurologiques, a annoncé aujourd’hui la publication dans la revue à comité de lecture Nature Reviews Immunology d’un article intitulé « New insights into the noncanonical inflammasome point to caspase-4 as a druggable target ». L’article peut être consulté en suivant ce lien (doi: 10.1038/s41577-025-01142-9).
Bien que l’inhibition des caspases soit une avenue thérapeutique intéressante, la mise au point d’inhibiteurs de caspases puissants et sélectifs demeure un défi pour l’industrie. Les inhibiteurs de caspases développés auparavant se sont révélés efficaces dans le cadre d’essais cliniques, mais les doses élevées nécessaires ont entraîné des effets toxiques et l’abandon des programmes. Au moyen de sa plateforme exclusive ReSOLVE®, Ventus a identifié de petites molécules très actives qui inhibent sélectivement les caspases 4 et 5 selon un nouveau mécanisme d’inhibition allostérique. Ces inhibiteurs se sont révélés significativement plus puissants dans des essais cellulaires que les inhibiteurs de caspases antérieurs. On peut donc envisager de les amener en phase clinique à une dose plus faible et avec un profil d’innocuité plus favorable.
« Ventus pave la voie dans la recherche d’inhibiteurs de caspases 4 et 5 », a déclaré Michael Crackower, Ph. D., chef de la direction scientifique de Ventus. « Nous avons fondé Ventus dans l’optique de tirer parti de la plateforme ReSOLVE® et de notre expertise en biologie structurale afin d’exploiter pharmacologiquement les cibles les plus difficiles dans le domaine de l’immunité innée. Sur la lancée de nos deux programmes d’inhibiteurs oraux, NLRP3 et cGAS, dont les essais cliniques de phase II devraient débuter en 2025, nous poursuivons l’aventure en nous attaquant aux caspases 4 et 5. »
Les caspases 4 et 5, dites inflammatoires, sont exprimées dans certaines cellules immunitaires et dans les cellules épithéliales et endothéliales. Cet article de synthèse traite de plusieurs aspects, notamment la possibilité de moduler l’activité des caspases 4 et 5 à des fins thérapeutiques, les connaissances sur l’expression des caspases 4 et 5 et la découverte d’un substrat inflammatoire (pro-IL-18) des caspases 4 et 5. Il présente également des modèles structuraux décrivant l’interaction entre la caspase 4 et la pro-IL-18. Les caspases 4 et 5 sont parfois le seul inflammasome exprimé dans les cellules touchées par certaines maladies, et elles jouent un rôle crucial dans plusieurs maladies associées à des taux élevés d’IL-18, comme la maladie intestinale inflammatoire et l’hidradénite suppurée. De plus, cette revue de littérature met en évidence le rôle de l’activation de la caspase 4 dans les fuites vasculaires et neurovasculaires, ce qui permet de penser que cette enzyme serait impliquée dans la pathogenèse de maladies telles que le sepsis, l’insuffisance rénale aiguë et l’insuffisance pulmonaire aiguë.
« Les caspases inflammatoires, dont font partie les caspases 4 et 5, réagissent à la dysbiose en induisant une perturbation des barrières épithéliales et endothéliales, et favorisent une réponse inflammatoire en activant les cellules immunitaires », a expliqué Elad Elkayam, Ph. D., auteur principal de cet article et chercheur principal en sciences des protéines chez Ventus. « Nous croyons que les caspases 4 et 5 sont des cibles très prometteuses dans le traitement de plusieurs maladies inflammatoires pour lesquelles les options de traitement sont limitées. Nous sommes enthousiastes à l’idée de faire progresser nos inhibiteurs de caspases 4 et 5 dans le développement préclinique et nous avons hâte de démontrer le potentiel thérapeutique de ces cibles. »
À propos des caspases 4 et 5
Les caspases 4 et 5 sont des protéases à cystéine qui font partie d’un sous-groupe de caspases dites inflammatoires. La caspase 4 est exprimée de manière constitutive dans les cellules immunitaires comme les monocytes, les macrophages et les neutrophiles, et s’exprime aussi dans diverses cellules épithéliales et endothéliales. L’expression basale de la caspase 5 est limitée, les niveaux étant légèrement plus élevés dans l’intestin. Les caspases 4 et 5 jouent un rôle essentiel dans la reconnaissance des pathogènes, stimulent l’inflammation et la pyroptose (une forme de mort cellulaire) et interviennent de manière prépondérante dans la perturbation de l’intégrité vasculaire dans plusieurs maladies. Un certain nombre de problèmes de santé ont été liés à une perturbation vasculaire et à une défaillance viscérale, notamment le sepsis, les lésions pulmonaires aiguës, les lésions rénales aiguës, la néphropathie diabétique et la rétinopathie diabétique. Des données récentes soutiennent l’hypothèse de l’implication des caspases 4 et 5 dans les maladies associées à des taux élevés d’IL-18, telles que les maladies inflammatoires de l’intestin et l’hidradénite suppurée.
À propos de Ventus Thérapeutique
Ventus Thérapeutique est une société biopharmaceutique de stade clinique dont deux des programmes de développement de petites molécules amorcent la phase II des études cliniques dans le traitement de troubles immunologiques, inflammatoires et neurologiques. Grâce à ReSOLVE®, sa plateforme exclusive de découverte de médicaments, la société s’est constitué une solide filière de développement. Le VENT‑03, premier inhibiteur oral de la classe des cGAS, devrait entrer en phase II des essais cliniques pour le traitement du lupus en 2025. En ce qui concerne le VENT‑02, un inhibiteur oral de NLRP3 à pénétrance cérébrale s’étant révélé le meilleur de sa classe pharmacologique, le début des essais cliniques de phase II pour le traitement de la maladie de Parkinson ainsi que pour le traitement de l’arthrose chez les patients obèses est prévu en 2025. En plus de ces deux programmes qu’elle détient en propriété exclusive, Ventus a concédé une licence à Novo Nordisk A/S pour le développement d’un troisième programme actuellement en phase I, le VENT‑01, un inhibiteur oral de NLRP3 restreint à la circulation périphérique. Pour obtenir de plus amples renseignements, consultez le site www.ventustx.com et suivez Ventus sur LinkedIn.
Personnes-ressources
Relations avec les médias :
Dan Budwick
1AB
dan@1abmedia.com
Relations avec les investisseurs :
Steve Klass
1AB
steve@1abmedia.com
