Des connaissances privilégiées sur le site actif de cGAS (cyclic GMP-AMP synthase) ont permis de structurer une optimisation rationnelle d’inhibiteurs de cGAS
Le lancement d’un essai de phase II sur l’inhibiteur de Ventus, le VENT-03, premier de la classe des cGAS, chez des patients atteints de lupus est prévu en 2025
WALTHAM, Mass. et MONTRÉAL – 25 mars 2025 – (BUSINESS WIRE) – Ventus Thérapeutique, une importante société biopharmaceutique de stade clinique, en phase II du développement de deux programmes de petites molécules novatrices dans les domaines des troubles immunologiques, inflammatoires et neurologiques, a annoncé aujourd’hui la publication d’un article dans la revue à comité de lecture Communications Chemistry de la série Nature intitulé « Structural insight into the cGAS active site explains therapeutic relevant species differences ». La publication peut être consultée en suivant ce lien (doi: 10.1038/s42004-025-01481-7).
L’article propose un mécanisme d’action et un mode de liaison des inhibiteurs de cGAS connus, et relève les principales différences structurales qui font varier l’activité des différentes molécules. Les chercheurs se sont servis de ces résultats pour orienter une approche de conception fondée sur la structure, qu’ils ont utilisée pour mettre au point un nouvel inhibiteur très puissant de cGAS. Ces travaux viennent enrichir les connaissances scientifiques sur la biologie des cGAS en offrant un cadre pour l’optimisation rationnelle et efficace d’inhibiteurs de cGAS et en proposant des stratégies possibles pour opérer une transition en recherche préclinique.
« Malgré des données solides établissant un lien entre la voie cGAS-STING et de nombreuses maladies inflammatoires et neurodégénératives, la cible avait toujours échappé aux efforts de découverte de médicaments, en partie à cause du manque d’informations sur le mode de liaison des inhibiteurs de cGAS », a expliqué Kelly Pike, Ph. D., autrice-ressource de l’article et directrice de la biologie chez Ventus. « Les études décrites dans cet article éclaireront nos stratégies pour créer la prochaine génération d’inhibiteurs puissants de cGAS qui succédera au VENT‑03. » [traduction]
Découvert à l’aide de la plateforme exclusive ReSOLVE® de Ventus, le VENT‑03 est le premier inhibiteur oral de cGAS à avoir réussi une première étude de phase I chez l’humain. Dans cette étude, le VENT‑03 s’est révélé sûr et bien toléré à toutes les doses évaluées et a montré un profil pharmacocinétique favorable permettant une administration une fois par jour.
« Notre compréhension profonde de la recherche d’inhibiteurs de cGAS nous a permis de générer des molécules optimisées et d’en faire des options viables pour le traitement d’un large éventail de troubles auto-immuns et de maladies cardiométaboliques », a déclaré Michael Crackower, Ph. D., chef de la direction scientifique de Ventus. « Nous commencerons en 2025 le premier essai de phase II sur le VENT‑03 chez des patients atteints de lupus et nous prévoyons mener d’autres essais, étant donné la solidité des données biologiques qui étayent le rôle de cGAS dans la pathogenèse de plusieurs maladies. » [traduction]
À propos de cGAS
La cGAS (cyclic-GMP-AMP synthase) est un récepteur intracellulaire de reconnaissance de motifs moléculaires qui est activé par liaison à l’ADN double brin (ADNdb) présent dans le cytoplasme. La présence d’ADNdb dans le cytoplasme est souvent le signe d’un dysfonctionnement cellulaire, une caractéristique associée à de nombreuses maladies auto-immunes et inflammatoires. L’activation de cGAS entraîne la formation de cGAMP (2′,3′‑cyclic-GMP-AMP) et l’activation de STING (stimulator of interferon genes), conduisant à une inflammation marquée et à des lésions tissulaires. Chez les patients, de même que dans les modèles précliniques de la maladie, la voie de cGAS s’est révélée être un facteur clé du lupus et d’autres maladies inflammatoires, telles que la polyarthrite rhumatoïde, la sclérodermie systémique, la dermatomyosite et le syndrome de Sjögren.
À propos de Ventus Thérapeutique
Ventus Thérapeutique est une importante société biopharmaceutique de stade clinique, en phase II du développement de deux programmes de petites molécules novatrices dans les domaines des troubles immunologiques, inflammatoires et neurologiques. Grâce à ReSOLVE®, sa plateforme exclusive de découverte de médicaments, la société s’est constitué une solide filière de développement. Le VENT‑03, premier inhibiteur oral de la classe des cGAS, devrait entrer en phase II des essais cliniques pour le traitement du lupus en 2025. En ce qui concerne le VENT‑02, un inhibiteur oral de NLRP3 à pénétrance cérébrale s’étant révélé le meilleur de sa classe pharmacologique, les essais cliniques de phase II pour le traitement de la maladie de Parkinson sont en cours, et le début des essais de phase II pour le traitement de l’arthrose chez les patients obèses est prévu plus tard en 2025. En plus de ces deux programmes qu’elle détient en propriété exclusive, Ventus a concédé une licence à Novo Nordisk A/S pour le développement d’un troisième programme actuellement en phase I, le VENT‑01, un inhibiteur oral de NLRP3 restreint à la circulation périphérique. Pour obtenir de plus amples renseignements, consultez le site www.ventustx.com et suivez Ventus sur LinkedIn.
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